Ein wichtiger Schritt in der Erforschung des Fettstoffwechsels ist Grazer ForscherInnen gelungen. Das Team um Ass.-Prof. Dr. Monika Oberer vom Institut für Molekulare Biowissenschaften der Karl-Franzens-Universität Graz konnte erstmals zeigen, wie das Enzym Monoglyzerid-Lipase (MGL) an das Lipid Monoglyzerid bindet, um die Fettspaltung auszulösen. Mittels Röntgenkristallstruktur-Analyse konnten sie den atomaren Aufbau der MGL im Moment des Andockens dreidimensional abbilden. Die Forschungsergebnisse, die kürzlich im renommierten Journal of Biological Chemistry veröffentlicht wurden, tragen dazu bei, Fettstoffwechsel-Störungen oder neurodegenerative Erkrankungen besser zu verstehen und neue Therapiemöglichkeiten zu entwickeln. Die Publikation basiert auf der erfolgreichen Zusammenarbeit von Karl-Franzens-Universität, Medizinischer Universität und TU Graz, unter dem Dach der gemeinsamen Forschungsinitiative BioTechMed-Graz und der Kooperation NAWI Graz. Gefördert wurden die Arbeiten vom Österreichischen Wissenschaftsfonds FWF.
Damit Fett im Körper abgebaut werden kann, sind verschiedene Enzyme nötig. Eines ist die Monoglyzerid-Lipase (MGL). Sie dockt an das Lipid Monogyzerid (MG) an und spaltet es in eine freie Fettsäure und ein kleines Molekül namens Glyzerin auf. Außerdem beeinflusst sie im Gehirn das Schmerzempfinden, und eine gesteigerte MGL-Aktivität spielt bei der Entstehung von Krebs eine Rolle. Damit ist die Erforschung der MGL auch für die Pharmaindustrie von großem Interesse.
2012 hatte Monika Oberer mit ihrer Arbeitsgruppe erstmals die dreidimensionale Kristallstruktur der MGL publiziert. Was die ForscherInnen damals noch nicht wussten: Wie bindet die MGL an das Monoglyzerid, um die Fettspaltung auszulösen und welche Aminosäuren sind an diesem Vorgang beteiligt? Diese Fragen konnten nun geklärt werden.
Schlüssel und Schloss
„Da die Fettspaltung im Moment des Andockens passiert und sich dieser Augenblick nicht festhalten lässt, verwendeten wir für unsere Untersuchungen eine Monoglyzerid-ähnliche Substanz, die an die MGL bindet, aber nicht gespalten werden kann“, erklärt Monika Oberer. Hergestellt wurde diese Substanz von Teams um Assoz. Prof. Dr. Ruth Birner-Grünberger von der Med Uni Graz und Univ.-Prof. Dr. Rolf Breinbauer von der TU Graz. So konnten die ForscherInnen den Moment des Andockens gewissermaßen „einfrieren“, die Bindung mittels Röntgenkristallstrukturanalyse untersuchen und dreidimensional abbilden.
„Dort, wo das Monoglyzerid andockt, weist die MGL eine Vertiefung auf, in die sie das Monoglyzerid aufnimmt, wie ein Schloss den Schlüssel“, fasst Monika Oberer zusammen. Dabei entdeckten die WissenschafterInnen ein weiteres interessantes Detail: „Wir haben in der Bindungsregion der MGL sowohl offene als auch geschlossene Strukturen gesehen und herausgefunden, dass für diese Strukturveränderungen die Aminosäure Isoleucin verantwortlich ist“, berichtet die Forscherin. Ist die Struktur geschlossen, bietet sie genau nur einem Fettsäurerest Platz.
„Das ist mit hoher Wahrscheinlichkeit auch die Erklärung dafür, warum ausschließlich Monoglyzeride – sie haben nur einen Fettsäurerest – an die MGL binden“, freut sich Monika Oberer, noch eine bis dato offene Frage beantworten zu können.
Als Modellsystem für ihre Forschungen dienten den StrukturbiologInnen der Uni Graz Bakterien. Wie frühere Untersuchungen gezeigt haben, weisen die bakterielle und die humane MGL hohe strukturelle Ähnlichkeiten auf, so dass die gewonnenen Erkenntnisse auch die Wirkungsweise der Monoglyzerid-Lipase beim Menschen erklären können.
Publikation:
Srinivasan Rengachari, Philipp Aschauer, Matthias Schittmayer, Nicole Mayer, Karl Gruber, Rolf Breinbauer, Ruth Birner-Gruenberger, Ingrid Dreveny and Monika Oberer:
Conformational plasticity and ligand binding of bacterial monoacylglycerol lipase
The Journal of Biological Chemistry, Vol. 288, Issue 43, 31093-31104, October 25, 2013