Das Bakterium Vibrio cholerae ist Kampfmaschine und gleichzeitig Überlebenskünstler: Es kann in und außerhalb des menschlichen Körpers existieren und trotzt durch einen bestimmten Schutzmechanismus Attacken von Fressfeinden, Nährstoffmangel oder UV-Strahlung. ForscherInnen der Universität Graz haben jetzt einen Weg entdeckt, um eine gezielte Therapie gegen den lebensbedrohlichen Krankheitserreger entwickeln zu können. Die Hauptrolle spielt dabei das Enzym Xds, das Vibrio cholerae selbst vielseitig einsetzt: „Wir haben dieses sehr seltene Schlüsselenzym erstmals vollständig biochemisch charakterisiert. Damit ist ein ganz wesentlicher Schritt auf dem Weg zu einer möglichen Therapie gegen Cholera gelungen“, beschreibt Stefan Schild vom Institut für Molekulare Biowissenschaften. Die Ergebnisse wurden im renommierten online Fachmagazin „Frontiers in Microbiology“ veröffentlicht.
Das Team rund um Stefan Schild konnte bereits mehrfach die enorm wichtige Rolle aufzeigen, die Xds für das Cholera-Pathogen spielt (siehe 1, 2, und 3). Xds hilft – gemeinsam mit einem zweiten wichtigen Enzym – dem Bakterium beim Bau seines Schutzschildes, dem Biofilm. Gleichzeitig sorgen die beiden Enzyme dafür, dass Vibrio cholerae den Biofilm verlassen kann, wenn dieser, zum Beispiel durch eine orale Aufnahme, in den menschlichen Darm gelangt. Dort heftet sich das Pathogen an Darmzellen an und löst die tödlich verlaufende Durchfallerkrankung aus. „Bevor es dazu kommt, schickt das Immunsystem seine Verteidigungstruppe, so genannte Neutrophilen, an den Ort der Infektion“, erklärt Schild. Sobald diese Immunzellen die Bakterien lokalisiert haben, lösen sie sich in ihre einzelnen Bestandteile auf. Die DNA der Neutrophilen wirkt wie ein Netz, das die bakteriellen Feinde einfängt und langsam abtötet. So weit, so gut – das Enzym Xds zerstört diese Falle jedoch und nicht nur das: Es frisst sich daran satt und speichert die aufgenommenen Nährstoffe für schlechte Zeiten. „Für Vibrio cholerae ist Xds eine sehr wirksame Allzweckwaffe. Weil dieses Enzym so selten ist, gab es bislang keine ausreichende biochemische Charakterisierung seiner Eigenschaften“, weiß Schild.
Die aktuelle Studie enttarnt nun eines der wichtigsten Kampfwerkzeuge des Cholera-Erregers: „Wir wissen jetzt, wo das aktive Zentrum des Enzyms liegt, welche Aminosäuren daran beteiligt sind und welche Zusatzfaktoren, wie etwa Salze oder Temperatur, eine Rolle für dessen Fitness spielen“, fasst der Forscher zusammen. Damit ist ein gut geeigneter Angriffspunkt identifiziert, an dem Inhibitoren, die das Enzym ausschalten, andocken könnten. Langfristig sollen dadurch effektivere, begleitende Therapien möglich werden.
Die Studie entstand an der Schnittstelle zweiter Doktoratsprogramme der Universität Graz, dem gerade ausgelaufenen „Molekulare Enzymologie“ sowie dem neu eingerichteten doc.fund „Molecular Metabolism“ (kurz, MOBILES) des österreichischen Wissenschaftsfonds FWF. Mobiles-Sprecherin ist Monika Oberer vom Institut für Molekulare Biowissenschaften, die die Struktur von Xds erstmals am Computer nachbilden konnte. In einer nächsten Studie wird es darum gehen, die exakte Kristallstruktur des Enzyms zu identifizieren.
Publikation: Katharina Pressler, Fabian Mitterer, Dina Vorkapic, Joachim Reidl, Monika Oberer und Stefan Schild. Characterization of Vibrio cholerae’s extracellular nuclease Xds. Front. Microbiol. - Microbial Physiology and Metabolism, in press. DOI: 10.3389/fmicb.2019.02057. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2019.02057/
Weitere Literatur:
1 Seper A, Fengler VH, Roier S, Wolinski H, Kohlwein SD, Bishop AL, Camilli A, Reidl J, Schild S. Extracellular nucleases and extracellular DNA play important roles in Vibrio cholerae biofilm formation. Mol Microbiol. 2011 Nov;82(4):1015-37. doi: 10.1111/j.1365-2958.2011.07867.x. Epub 2011 Oct 27.
2 Seper A, Hosseinzadeh A, Gorkiewicz G, Lichtenegger S, Roier S, Leitner DR, Röhm M, Grutsch A, Reidl J, Urban CF, Schild S. Vibrio cholerae evades neutrophil extracellular traps by the activity of two extracellular nucleases. PLoS Pathog. 2013;9(9):e1003614. doi: 10.1371/journal.ppat.1003614.
3 Gumpenberger T, Vorkapic D, Zingl FG, Pressler K, Lackner S, Seper A, Reidl J, Schild S. Nucleoside uptake in Vibrio cholerae and its role in the transition fitness from host to environment. Mol Microbiol. 2016 Feb;99(3):470-83. doi: 10.1111/mmi.13143.