Es fängt harmlos an. Ein Standardeingriff im Krankenhaus, zum Beispiel eine Hüft-OP, verläuft voll nach Plan. Doch bei der Wundversorgung treten Probleme auf. Gerötetes, geschwollenes Gewebe deutet auf eine Infektion hin. Sofort werden Antibiotika verabreicht, um die auslösenden Keime abzutöten. Doch die Wirkung bleibt aus und die Infektion breitet sich aus. Ein Wettlauf mit der Zeit beginnt. Die offenbar antibiotikaresistenten Bakterien drohen eine Sepsis – eine Blutvergiftung – auszulösen. Die Ärzt:innen müssen nun den Bakterienstamm identifizieren und ein passendes Reserve-Antibiotikum finden, das für Einsätze dieser Art zurückgehalten wird. Doch gerade bei älteren und schwächeren Patient:innen könnte es zu spät kommen. Laut Studien sinkt bei unbehandeltem septischen Schock die Überlebenswahrscheinlichkeit pro Stunde um acht Prozent.
Antibiotikaresistenzen
Antibiotikaresistente bakterielle Krankheitserreger gehören zu den größten Gefahren im heutigen Gesundheitsbetrieb. Wirkungsvolle Alternativen zu gegenwärtigen Wirkstoffen sind dringend gesucht. An einem besonders vielversprechenden Ansatz arbeitet Nermina Malanovic vom Institut für Molekulare Biowissenschaften der Universität Graz. In einem vom Wissenschaftsfonds FWF geförderten Projekt orientiert sie sich an Bausteinen des körpereigenen Immunsystems – sogenannten Peptiden.
Bestimmte dieser kleinen Proteinstrukturen, die Teil einer ersten Verteidigungslinie der menschlichen Immunantwort sind, zerstören eindringende Krankheitserreger auf der Haut oder in Schleimhäuten. „Wir versuchen die Peptide in einer Weise zu modifizieren, dass sie bakterielle Pathogene gezielt im Blut unschädlich machen“, fasst die Biowissenschaftlerin zusammen. Erste Ergebnisse zeigen, dass die neu entwickelten Peptide erstaunliche Fähigkeiten haben. Sie eliminieren die bakteriellen Krankheitserreger so effizient, dass diese keine Zeit haben, sich anzupassen und Resistenzen zu entwickeln. Gleichzeitig entfalten sie eine entzündungsvorbeugende Wirkung im Körper und können eine Sepsis verhindern.
Hürden in der Anwendung
Malanovic arbeitet bereits seit knapp 15 Jahren mit Peptiden. Als Postdoc an der Universität Graz untersuchte sie im Rahmen eines großen EU-Projekts deren biophysikalisches Zusammenspiel mit Bakterien – damals mit dem Ziel, Implantate für den menschlichen Körper mit einer antimikrobiellen Schicht zu überziehen. Sie erkannte, dass es zwar sehr effektive Peptidvarianten gab, diese aber allesamt Probleme in der Anwendung hatten. Beispielsweise waren sie nicht selektiv genug, griffen also nicht nur Krankheitserreger, sondern auch Körperzellen an. Oder sie banden auch an andere Stoffe im Blut, was zu einer Abnahme der freien Wirkstoffkonzentration und damit zu einer verminderten biologischen Effektivität führt.
Ihre damalige Forschung zeigte aber, wie der Mechanismus hinter der antibakteriellen Wirkung der Moleküle genau abläuft. „Die Peptide haften aufgrund ihrer positiven elektrostatischen Ladung an den negativ geladenen Zellmembranen der Bakterien. Mit ihrer helixartigen Struktur bohren sie dann kleine Löcher in diese Schutzhülle der Mikroorganismen – auch bei jenen, die durch Antibiotika nicht mehr unschädlich gemacht werden können“, erklärt Malanovic. „Auf diese Art wird die Membranstruktur zerstört und kann den Zellinhalt nicht mehr halten. Dieser Vorgang läuft innerhalb von Minuten ab, also schneller, als sich die Bakterien vermehren können. Deshalb ist es auch unwahrscheinlich, dass diese Resistenzen entwickeln.“
Peptid mit vielversprechenden Eigenschaften
Im aktuellen FWF-Projekt werden vielversprechende Kandidaten gesucht und ihre Interaktionen genau erforscht. Die Basis gibt das bereits menschliche Peptid mit Namen Cathelicidin LL-37, das bereits in seiner natürlichen Form im Immunsystem gegen Bakterien vorgeht. Peptide bestehen grundsätzlich aus einer Anordnung verschiedener Aminosäuren – in diesem Fall eben 37. Malanovic und ihr Team nutzen eine davon abgeleitete Sequenz mit der Bezeichnung OP-145, die über 24 Aminosäuren verfügt. „Wir konnten in vorläufigen Ergebnissen zeigen, dass wir den gewünschten Eigenschaften in Bezug auf Selektivität und Verhalten in der Blutbahn sehr nahe kommen“, erklärt die Biowissenschaftlerin.
Gleichzeitig konnten die Forschenden den Peptiden neben der antibakteriellen Wirkung aber noch eine zweite Fähigkeit verleihen: „Es bindet an bestimmte Bakterienbruchstücke, die bekannt dafür sind, Entzündungen auszulösen. Die Komponenten, sogenannte Lipopolysaccharide (LPS) und Lipoteichonsäuren (LTA), werden durch die Peptidbindung maskiert, sodass sie vom Immunsystem nicht erkannt werden.“ Eine überschießende Immunantwort, die bei einer Sepsis typischerweise zu einer rasch fortschreitenden systemischen Entzündungsreaktion und damit zu einem lebensbedrohlichen Zustand führt, wird verhindert.
Forschungsinfrastruktur schaffen
Malanovic geht es nun darum, das Design eines Peptids, das all diese Wirkungen vereint, weiter zu verbessern. Das passiert etwa, indem die Reihenfolge der Aminosäuren im Peptid verändert wird, um Eigenschaften zu modifizieren; oder indem die Helixform des Moleküls angepasst wird. Zudem gilt es, die Infrastruktur für die Forschung an Peptiden zu verbessern: „In der einschlägigen Medikamentenentwicklung ist alles auf die pharmazeutische Umsetzung von Antibiotika ausgerichtet. Es gibt bisher beispielsweise kein spezialisiertes Tiermodell für die Untersuchung von Peptiden. Es fehlt ein klarer Konsens darüber, wie sich Ergebnisse aus dem Labor auf Tiere übertragen lassen“, veranschaulicht die Biowissenschaftlerin. „Gleichzeitig müssen regulatorische Hindernisse überwunden und Investoren und die Pharmabranche auf das Thema Peptide als Alternative für Antibiotika sensibilisiert werden.“
Patentanmeldung
Grundsätzlich sei die Peptidforschung aber voll von Schätzen, die es noch zu heben gilt – und die weit über eine Antibiotikaalternative hinausreichen, betont Malanovic. Die Forscherin meldete etwa nicht nur ein Patent zu einem antimikrobiellen Peptid an, sondern auch eines, das in der Krebsbekämpfung eingesetzt werden kann. „In der Krebsforschung liegt ein wichtiges Forschungsfeld. Denn Peptide können auch modifiziert werden, um schädliche Bakterien im Krebsumfeld oder sogar die Tumorzellen selbst zu eliminieren“, erklärt die Biowissenschaftlerin. „Doch auch eine Reihe weiterer Anwendungen sind denkbar, bis hin zur Bekämpfung von Schimmelpilzen in Lebensmitteln. Das Potenzial ist also enorm.“ Noch ist offen, ob die Forschungserfolge der Arbeitsgruppe auch im Rahmen eines Spin-off-Unternehmens kommerzialisiert werden sollen. Als Pionierin in ihrem Forschungsgebiet legt Malanovic heute jedenfalls die Grundlagen für eine Wirkstoffklasse, die neue und besonders zielgerichtete Therapien möglich macht.
Zur Person
Nermina Malanovic ist Senior-Scientist-Gruppenleiterin am Institut für Molekulare Biowissenschaften der Universität Graz. An ihrem heutigen Institut promovierte sie auch und war – nach Unterbrechungen durch Karenz und eine Forschungstätigkeit an der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (ÖAW) – auch als Postdoc-Forscherin tätig. Anfang 2026 erfolgte ihre Habilitation. Das von 2023 bis 2027 laufende Projekt „Best-in-Class Novel Antimicrobial and Antiseptic Peptide“ wird vom Wissenschaftsfonds FWF mit 399.000 Euro gefördert.