Aminosäuren stimulieren Protein-Partnerschaft

Monika Oberer erforscht, wie Proteine in der Zelle arbeiten, mit dem Ziel, die molekularen Mechanismen des Fettstoffwechsels besser zu verstehen. Foto: Uni Graz / Kanizaj

Sie ist eines der Schlüsselenzyme für den Fettabbau im Körper: die ATGL (Adipose Triglyceride Lipase). Entdeckt wurde sie 2004 an der Uni Graz. Angeregt durch ihr Partnerprotein CGI-58 sorgt sie für die Freisetzung von Fettsäuren in den Blutkreislauf. Dieser Prozess ist entscheidend für das Stoffwechsel-Gleichgewicht. Chronisch erhöhte Fettsäurewerte sind unter anderem Ursache für Herzerkrankungen, Fettleber oder Diabetes. Eine Hemmung der ATGL kann diese Störungen mildern. Für neue Therapieansätze ist es daher entscheidend, die molekularen Wirkmechanismen genau zu kennen. Wissenschaftler:innen der Universität Graz haben jetzt Aminosäuren entdeckt, die dafür verantwortlich sind, dass CGI-58 die Aktivität der ATGL anregt. Die Studie wurde im Journal of Lipid Research veröffentlicht.

Indem CGI-58 an die ATGL bindet, steigert es massiv deren enzymatische Aktivität. Dadurch wird die Leistung dieser essenziellen zellulären Maschinerie zum Fettabbau reguliert und optimiert. Die molekularen Mechanismen, die das Zusammenwirken regeln, blieben bisher größtenteils ungeklärt. „Wir haben nun ganz bestimmte Aminosäuren an einer Oberflächenregion der ATGL identifiziert, die für die effiziente Stimulation ihrer Aktivität durch das Partnerprotein wesentlich sind“, erklärt Monika Oberer, Forschungsgruppenleiterin am Institut für Molekulare Biowissenschaften der Uni Graz.

Auf dem Weg zu dieser Erkenntnis kombinierten die Wissenschaftler:innen biochemische und molekularbiologische Methoden mit modernen Techniken der KI-basierten Modellierung. „Bei der Analyse ATGL-ähnlicher Proteine in verschiedensten Organismen fanden wir Aminosäuren, die bei Säugetieren immer vorhanden sind, anders als bei Pflanzen und Pilzen“, berichtet Oberer. Aus diesen identifizierte das Team dann mit Hilfe experimenteller Labortechnologien und einer komplexen 3D-Modellierung jene, die an der Stimulation von ATGL durch CGI-58 beteiligt sind. „Unsere Studie liefert ein umfassendes Funktionsmodell für das Zusammenspiel der Partnerproteine im Fettstoffwechsel. Das verbessert unser Verständnis dieser zentralen zellulären Prozesse erheblich“, unterstreicht die Forscherin die Bedeutung der Publikation.

Monika Oberers Forschungsgruppe ist Teil des Profilbereichs BioHealth an der Uni Graz.

Publikation
Unmasking Crucial Residues in Adipose Triglyceride Lipase for Co-Activation with Comparative Gene Identification-58
Natalia Kulminskaya, Carlos Francisco Rodriguez Gamez, Peter Hofer, Ines Kathrin Cerk, Noopur Dubey, Roland Viertlmayr, Theo Sagmeister, Tea Pavkov-Keller, Rudolf Zechner, Monika Oberer
Journal of Lipid Research, DOI: 10.1016/j.jlr.2023.100491

Gudrun Pichler

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